MADRID. El nuevo fármaco sotorasib reduce el tamaño del tumor y resulta prometedor para mejorar la supervivencia de los pacientes con tumores de pulmón causados por una mutación específica del ADN, según los resultados de un ensayo clínico global de fase 2 publicado en la revista 'New England Journal of Medicine'. El fármaco está diseñado para acabar con los efectos de la mutación, que se encuentra en alrededor del 13% de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, un tipo común de cáncer de pulmón no microcítico.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos aprobó el 28 de mayo el sotorasib como terapia dirigida a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (que constituye más del 80% de todos los cánceres de pulmón) cuyos tumores expresan una mutación específica -llamada G12C- en el gen KRAS y que han recibido al menos una terapia previa para su cáncer.
El estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, el Centro Oncológico Perlmutter de la NYU Langone Health de Nueva York, el Centro Oncológico MD Anderson de Houston y el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering de Nueva York, se presenta este viernes en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. Sotorasib, también conocido por el nombre de marca Lumakras, es fabricado por Amgen, que financió el ensayo. "Se trata de un grupo de pacientes cuyos tumores han sido difíciles de tratar y para los que no disponíamos de terapias dirigidas --explica el coautor principal y oncólogo médico Ramaswamy Govindan, titular de la Cátedra Anheuser Busch de Oncología Médica de la Universidad de Washington--. El nuevo fármaco aborda una necesidad no cubierta para estos pacientes, dirigiéndose a la mutación más común que podemos perseguir. También seguimos investigando este fármaco en combinación con otros medicamentos experimentales para ver si podemos mejorar aún más las respuestas y la supervivencia".
En el estudio participaron 126 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que presentaban una mutación específica en el gen KRAS. Un único error en el ADN cambia un importante bloque de construcción de la proteína, colocando una cisteína donde debería haber una glicina. Los tumores con la mutación fabrican una versión de la proteína KRAS que está casi constantemente activa, impulsando el crecimiento del tumor. Sotorasib, tomado diariamente por vía oral, bloquea el crecimiento del tumor al atrapar la proteína KRAS en su forma inactiva.
La mayoría de los pacientes del ensayo habían sido tratados previamente con quimioterapia estándar junto con un fármaco de inmunoterapia dirigido a una proteína denominada PD-1. Para evaluar esta nueva terapia, todos los pacientes inscritos en el estudio fueron tratados con sotorasib; los ensayos de fase 2 que evalúan la seguridad y la eficacia no suelen incluir un grupo de placebo. El fármaco provocó al menos cierta reducción del tumor en 102 de los 126 pacientes (82%). Alrededor del 37% de los tumores de los pacientes redujeron su tamaño al menos un 30%. En cambio, las tasas de respuesta al tratamiento estándar en estos pacientes oscilan entre el 6% y el 20%.
Los tumores de 42 pacientes (34%) mostraron una respuesta parcial a la terapia, lo que significa que el tumor se redujo sustancialmente y su crecimiento se controló durante un período de tiempo; y cuatro pacientes (3%) mostraron una respuesta completa que no dejó evidencia de la enfermedad. En el caso de los tumores que se redujeron, el tamaño del tumor se redujo en un 60%, por término medio. Los efectos de sotorasib duraron una media de 11 meses, y el fármaco también mostró una supervivencia libre de progresión -lo que significa que el tumor no siguió creciendo durante este tiempo- de casi siete meses. En cambio, los pacientes con este tipo de cáncer de pulmón que reciben la terapia estándar tienen una media de supervivencia libre de progresión de entre dos y cuatro meses. La media de supervivencia global de todos los pacientes del ensayo fue de 12 meses y medio.
"Tenemos la esperanza de que este enfoque sea una nueva opción para los pacientes con cáncer de pulmón provocado por este tipo específico de alteración del gen KRAS", señala Govindan, que trata a los pacientes en el Centro Oncológico Siteman del Hospital Barnes-Jewish y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. "Hace tiempo que se considera que las alteraciones del gen KRAS no son susceptibles de recibir terapias dirigidas --recuerda--. Se están probando varios regímenes combinados aquí en el Centro Oncológico Siteman y en otros centros oncológicos importantes de todo el mundo. Esto pone de relieve un trabajo en el que la Universidad de Washington ha destacado en las últimas décadas: el estudio de las alteraciones genómicas en los tumores con el objetivo de identificar objetivos de tratamiento. Esta temprana investigación sobre el genoma del cáncer cierra ahora el círculo para ayudar a nuestros pacientes", destaca.
Govindan y su equipo han dirigido estudios pioneros para definir las alteraciones genómicas en el cáncer de pulmón, incluyendo contribuciones clave a The Cancer Genome Atlas, un esfuerzo nacional apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH). "La emoción que rodea el resultado de este ensayo es que sotorasib es ahora la primera terapia dirigida a pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones en KRAS --resalta el coautor Vamsidhar Velcheti, de NYU Langone Health--. Los tratamientos dirigidos a KRAS, que llevan décadas de preparación, se necesitan urgentemente para estos pacientes con opciones de tratamiento limitadas".
Alrededor del 7% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con sotorasib debido a los efectos secundarios graves, pero ningún efecto secundario puso en peligro la vida del paciente, y ningún paciente falleció como consecuencia del tratamiento. El fármaco causó efectos adversos lo suficientemente graves como para requerir una reducción de la dosis del fármaco en aproximadamente el 22% de los pacientes. Casi el 70% de los pacientes experimentó algún tipo de efecto secundario relacionado con el fármaco; los más comunes fueron diarrea, fatiga, náuseas y aumento de los niveles de enzimas hepáticas, este último un indicador de daño hepático. "Sotorasib demostró un beneficio clínicamente significativo sin ningún nuevo problema de seguridad en pacientes con esta forma específica de cáncer de pulmón con mutación KRAS --resalta Govindan--. De cara al futuro, nuestro equipo tratará de informar sobre el desarrollo de terapias combinadas con sotorasib y otros fármacos emergentes, y de determinar cuál se ajusta mejor a la mezcla de mutaciones en las células cancerosas de cada paciente". Los investigadores están realizando actualmente un ensayo clínico de fase 3 en el que se compara la eficacia de sotorasib con un fármaco de quimioterapia llamado docetaxel en 345 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y esta mutación específica de KRAS.
