Influencia de la inmunodepresión en la covid y sus vacunas

MURCIA. Dedicatoria: a la memoria del profesor don José Luis Gómez Carrasco "Mague", catedrático de Ingeniería Química e insigne matemático de la vida.

La inmunodepresión (ID) es uno de los principales factores asociados a mayor gravedad y peor pronóstico en el desarrollo y evolución de la covid-19.

En EE UU un 2% de la población general son inmunodeprimidos (ID). En Japón, en un estudio sobre 14.760 pacientes ingresados en hospital por covid, 887(5,9%) eran ID. De igual forme en España, de 13.206 personas con covid, ingresadas en el Hospital Clínico de Salamanca, 211(16%) eran ID. Estas variaciones pueden estar en relación con ser diferentes países, raza, edad, sexo, tipo de hospitales, tipo de enfermos.

Concepto de Inmunodepresión

Se define inmunodepresión a la disminución de las defensas del organismo humano. Podemos distinguir tres grupos: 

a) Celulares, con depleción de los grupos de linfocitos CD4 y CD8, que engloban, fundamentalmente, los tumores de órganos sólidos con o sin quimioterapia, trasplantes de órganos solidos y VIH. 

b) Humorales, con disminución importante de las inmunoglobulinas IgG,IgM e IgA, e integradas por Mieloma múltiple, Esplenectomizados, Inmunodeficiencia común variable e Hipogammaglobulinemia. 

c) Mixto con afectación de ambos grupos de defensas y representadas por linfoma, leucemias y pacientes con enfermedades sistémicas inflamatorias (reumáticas o autoinmunes) en tratamiento crónico con inmunosupresores (corticoides, metrotexate, azatioprina, biológicos etc).

La inmunodepresión no se ha podido demostrar como factor de riesgo de covid, ya que en un meta-análisis sobre 10.049 paciente con covid solo 64(0,63%) tenían inmunodepresión, siendo esta tasa semejante a la encontrada en los pacientes generales de la comunidad (0,12%).

¿Cómo influye en la covid-19?

La mortalidad en España en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid es del 12,9%, no experimentando variación alguna antes y después de la vacunación. La edad, sexo y la gravedad de sus enfermedades de base son los principales factores asociados significativamente con mayor mortalidad.

En este sentido, la evolución de los pacientes inmunodeprimidos es peor que la del grupo no inmunodeprimido. Así, en el estudio español de Salamanca, la mortalidad en el grupo ID es el doble que en No-ID, semejante a lo encontrado en Inglaterra. En Japón, la mortalidad en el grupo ID es del 16,5% frente al 3,2% del No-ID.

En este grupo de inmunodeprimidos, su principal factor pronóstico reside en la linfopenia severa (<500linfocitos/mm3). En todos los estudios, la mortalidad más elevada se encuentra en los pacientes hematológicos, con especial referencia la linfoma >30%, que se incrementa en los que han recibido tratamiento con rituximab, que es un bloqueador de las células B, que logra su depleción total, obteniendo la remisión del linfoma, pero dejan sin defensas celulares al paciente más de un año.

En cuanto al tratamiento crónico con inmunosupresores (corticoides, tacrolimus, micofenolato) y su influencia en la evolución, existe controversia. Así, en un estudio sobre 835 pacientes con  covid, 46 (5,5%) recibían tratamiento crónico con inmunosupresores y su mortalidad fue del 30% frente al 17% del grupo que no los recibió. 

Sin embargo, en un muy reciente estudio de la Universidad de Maryland y publicado en Clinical Infectious Diseases, revista de referencia de infecciosas en todo el mundo, de un total de 2.121 pacientes con covid, 108 (5%) eran inmunodeprimidos, no encontrando diferencias significativas en la evolución y mortalidad entre ambos grupos. Estas diferencias posiblemente pueden estar relacionadas con el diferente grupo de pacientes, edad, sexo y pronóstico de la enfermedad de base, así como a su diagnóstico precoz o tardío y a sus diferentes protocolos de tratamiento de cada hospital.

Por todo ello, los pacientes inmunodeprimidos constituyen un grupo de primordial interés y preferencia absoluta en su vacunación, junto con la de todo el personal sanitario y los asistentes a las personas ancianas en los centros de la tercera edad.

¿Qué sucede con las vacunas en los pacientes inmunodeprimidos? 

La vacunación de dos dosis en estos pacientes no obtiene respuesta alguna de anticuerpos IgG anti SAR-CoV2(Coronavirus-COVID), entre 6-17% de todos los casos, de acuerdo con los estudios de la literatura. En un meta-análisis de cuatro grandes estudios al respecto, se ha evaluado la eficacia clínica de las vacunas, estimando que globalmente alcanzan el 70% de las personas vacunadas. En el grupo de inmunodeprimidos se obtienen los niveles más bajos de anticuerpos IgG anti SAR-CoV2. No se ha encontrado diferencias significativas, entre las vacunas RNA, Pfizer (94,3%) y Moderna (92,1%).

En los pacientes inmunodeprimidos la mayor protección de las vacunas se obtiene en los pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunes (54%), tumores sólidos (42%), siendo más bajo en hemopatías malignas, linfomas y trasplantados de órganos solidos(TOS).

 ¿Cómo influyen los agentes inmunosupresores en las vacunas?

Los corticoides (prednisolona >10mgr/día) disminuye significativamente los niveles de anticuerpos IgG anti SAR-CoV2 a 357 UI frente a 2190 UI del grupo de no recibe. Metrotexate conviene suspenderlo un mínimo de dos semanas tras la vacunación. No obstante, el agente de mayor impacto negativo para las vacunas son los agentes bloqueantes de los linfocitos B, cuyo principal representante es el Rituximab. 

Un estudio del 22 de febrero de la revista Vaccine ha analizado tres grupos de pacientes. Dos grupos de linfomas, 22 en observación y 55 que han recibido tratamiento con Rituximab y vacunas, con un grupo control de 19 pacientes sin linfomas y con vacunas. El 50% de ambos grupos de linfomas lograron anticuerpos IgG anti COVID frente al 100% del grupo control. En el grupo con Rituximab solo el 5% alcanzaron niveles de anticuerpos tras un año del tratamiento, frente al 88% alcanzado tras más de dos años sin tratamiento. 

La linfopénia es profunda durante el primer año tras el tratamiento con Rituximab, por lo que las vacunas no logran niveles de anticuerpos adecuado. Tanto es así, que la vacunación de dos dosis en el 95% de los pacientes con linfoma tratados con Rituximab, no obtienen protección frente a las variantes Alfa y Delta del SAR-CoV2 (COVID). 

Por ello, cuando estos pacientes adquieren y desarrollan clínicamente el proceso infeccioso, la gravedad es severa y aunque se logren mejorar, presentan reactivaciones clínicas y complicaciones, ligadas a la persistencia del SAR-CoV2(Coronavirus), con múltiples mutaciones hasta el final, asociándose con alta mortalidad.

Entonces, ¿qué tenemos que hacer?

Lo primero es realizar una determinación de anticuerpos IgG antiSAR-CoV2 tras un mes de la segunda dosis de vacuna y completar la vacunación con una tercera dosis de refuerzo. En un estudio de Israel en prensa en la prestigiosa revista Clinical Microbiology and Infection (CMI), en 279 casos de paciente inmunodeprimidos se ha logrado elevar los niveles en líneas generales en el 74,9 de los casos. 

La media de incremento de anticuerpos  Ac IgG anti-COVID, es de 7 AU/ml en la basal a 243 AU/ml. tras un mes después de la vacunación. En 193 casos sin respuesta inmune tras la tercera dosis de vacuna (Ac IgG anti-SAR-CoV2 <50 AU/ml), en 75(39,4%), se incrementó la tasa de anticuerpos, alcanzando la seroconversión. En esta investigación, la mayor protección se logra en los pacientes con trasplante de órganos solidos (58%), seguida de los pacientes sistémicos(reumáticos o autoinmunes) 44% y como menor protección, los onco-hematologicos (29,7%), especialmente leucemias y linfomas. 

En estos últimos pacientes, con leucemias o linfomas, la tercera dosis de vacuna logra una respuesta muy limitada, precisando en estos casos realizar tras un mes de su administración, estudio serológico para determinar el nivel de Ac IgG anti covid, para valorar la necesidad del tratamiento preventivo con anticuerpos monoclonales (AZD-7442), que ya tenemos en España, para conseguir la protección más adecuada y eficaz para estos pacientes.

La covid sigue presente. Los avances continúan de forma progresiva, pero nosotros no debemos olvidar nunca las normas básicas de protección, ya que el hecho de mantener el uso de la mascarilla, el lavado de manos, la distancia social, evitar reuniones con no convivientes no vacunados o sin haber tenido covid previamente siguen siendo los pilares fundamentales para evitar su contagio.

Joaquín Gómez Gómez

Catedrático emérito de Infecciosas del Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia

Exjefe del Servicio de Medicina Interna-Infecciosas del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca