La lesión de las células madre de las vías respiratorias, clave en el deterioro pulmonar 

MADRID. El envejecimiento prematuro o el exceso de trabajo de las células madre puede ser un factor importante en la enfermedad pulmonar crónica, según los resultados de un estudio publicado en la revista 'STEM CELLS Translational Medicine' (SCTM). El estudio determinó que las lesiones repetidas en el tejido epitelial de las vías respiratorias provocan el "envejecimiento biológico" de las células madre allí ubicadas.

"Este envejecimiento prematuro de las células madre traqueobronquiales (TSC) puede contribuir a su vez a la enfermedad pulmonar crónica", explica la doctora Susan D. Reynolds, del Nationwide Children's Hospital de Columbus, en Estados Unidos, y coinvestigadora principal del nuevo estudio junto con el doctor Moumita Ghosh, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, en el Campus Médico Anschutz.

Los tejidos epiteliales se encuentran en todo el cuerpo. Sus funciones incluyen la protección, la secreción, la absorción, la excreción, la filtración, la difusión y la recepción sensorial. Estudios anteriores han indicado que la capacidad de autorrenovación y diferenciación de los epitelios disminuye con el tiempo, y que estos cambios reducen la capacidad de regeneración.

Esta pérdida de función puede hacer que la célula madre específica del tejido y su tejido de origen sean biológicamente más viejos que su edad cronológica. (La edad cronológica es el número de años transcurridos desde el nacimiento, mientras que la edad biológica tiene en cuenta los factores externos que modifican la función).

Estudios anteriores también han demostrado que la edad biológica de las células pulmonares es mayor que su edad cronológica en al menos dos enfermedades pulmonares crónicas, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

"Estos trabajos identificaron el envejecimiento acelerado como un nuevo proceso de la enfermedad pulmonar. Sin embargo, utilizar esta información para desarrollar nuevas terapias para tratar a los pacientes requiere una mejor comprensión del envejecimiento cronológico y de los factores que aumentan la edad biológica", añade Reynolds. Ése era uno de los objetivos de este último trabajo.

El envejecimiento biológico está asociado al acortamiento de los telómeros. Los telómeros, que se encuentran en los extremos de los cromosomas, evitan la pérdida de información genética durante la replicación del ADN. Se acortan cuando las células se dividen en respuesta al recambio celular normal o a la muerte celular inducida por una lesión.

En un estudio anterior, los doctores Reynolds, Ghosh y su equipo cuestionaron la idea de que el CET mantiene su función durante toda la vida del individuo. En cambio, sugirieron que la proliferación repetida de los CET hacía que envejecieran biológicamente y perdieran capacidad funcional, una teoría respaldada por los resultados de su estudio.

"En nuestro último estudio --recuerda Ghosh--, refinamos este concepto demostrando que la lesión activaba sólo una fracción de la población de CET de ratón y sugerimos que este proceso conservaba el potencial mitótico de la subpoblación inactiva". La mitosis es el proceso por el que las células se dividen y reproducen.

Tras exponer a los ratones a naftalina -un hidrocarburo aromático utilizado habitualmente en la fabricación de bolas contra las polillas-, utilizaron el etiquetado de la cromatina y la citometría de flujo para determinar que esta lesión había activado un subconjunto de TSC, que siguió proliferando después de reparar el epitelio. Una segunda exposición al naftaleno aceleró la proliferación de las TSC.

Cuando los investigadores analizaron por qué sucedía esto, descubrieron que se había activado una nueva cohorte de TSC que era responsable de la regeneración epitelial. Por tanto, concluyeron que la activación parcial del grupo de TSC conservaba el potencial mitótico de las TSC restantes.

Su análisis del TSC de ratón también demostró que la mayoría de las TSC activadas (el 96 por ciento) no se autorrenovaban, sino que producían células basales unipotenciales -el descendiente final de las TSC- y, por tanto, se perdían del conjunto de TSC.

En resumen, Ghosh resalta que "estos estudios con ratones indican que la lesión provoca una activación selectiva del conjunto de TSC y que las TSC activadas están predispuestas a una mayor proliferación. También se demostró que el estado activado de las TSC conduce a la diferenciación terminal".

A continuación, el equipo analizó la longitud de los telómeros en los CET humanos utilizando células bronquiales y nasales donadas por personas con una rara enfermedad de envejecimiento prematuro llamada Disqueratosis Congénita (DC), causada por mutaciones en los telómeros. Como control, también estudiaron las TSC donadas por personas sanas sin el trastorno.

Al igual que en el caso de los ratones, parecía que la proliferación repetida en los seres humanos conducía a la diferenciación terminal de las TSC y a una reserva de TSC agotada también. "La frecuencia de TSC disminuyó significativamente en los pacientes con DC en relación con los controles sin DC, no se detectaron TSC de larga vida en los pacientes con DC y las TSC de los pacientes con DC tenían telómeros cortos", añade Reynolds.

"En conjunto, estos datos de los estudios de TSC en ratones y humanos indican que muchos ciclos de lesión/reparación disminuyen el potencial reparador del epitelio y que la magnitud de esta disminución depende del número de TSC activadas por cada lesión. Estos estudios identifican el envejecimiento biológico de las CET como un proceso que podría impulsar el desarrollo de la enfermedad pulmonar crónica", concluyen los investigadores.

"Esta última investigación añade más conocimientos científicos a lo que sabemos sobre cómo se desarrolla la enfermedad pulmonar crónica --apostilla el doctor Anthony Atala, editor jefe de 'STEM CELLS Translational Medicine' y director del Instituto Wake Forest de Medicina Regenerativa--. Una mejor comprensión del envejecimiento biológico de las células madre podría conducir algún día a nuevos tratamientos y terapias".